相对而言，对于分子量较大的siRNA，想要开发广泛、有效、安全地治疗中枢神经系统疾病的siRNA仍然具有挑战性。

　　2023年7月17日，礼来公布了靶向Aβ抗体药物donanemab的3 期临床研究完整结果，显示与安慰剂相比，该药物实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来公司表示，该药物有望在2024年上半年获批上市，为阿尔兹海默症（AD）患者的治疗带来福音。

　　与此同时，两则小核酸在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面的新闻，同样引人关注：

　　首先是诺华宣布收购RNA疗法公司DTx Pharma（简称“DTx”）。根据协议条款，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先指定的里程碑后额外支付最多5亿美元，收购包括DTx-1252在内的神经肌肉和中枢神经系统等适应症的早期项目。

　　其次，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）公布了RNAi疗法ALN-APP用于治疗AD和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期数据，结果显示：ALN-APP能够快速而强大地与靶点结合，单药持续效果超过6个月。

　　CMT1A是一种进行性的神经肌肉遗传疾病，呈常染色体显性遗传，会导致终生肌肉功能损失和残疾。目前，还没有批准对患者的治疗方法。CMT1A是由施旺细胞中PMP22基因的过度表达驱动的，它阻止了周围神经的髓鞘化，并导致进行性肌肉萎缩、神经性疼痛、行走困难。据统计，该药物在美国和欧洲影响约150000名患者。

　　临床前研究显示，DTx-1252治疗可诱导轴突再髓化至正常水平，改善相关的电生理测量，增加肌肉质量、握力、协调性和灵活性。

　　DTx Pharma是一家私营生物技术公司，拥有专注于PNS，CNS和神经肌肉疾病的产品线。

　　公司基于专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 （FALCON）技术平台，将RNA 的疗法输送到肝脏以外。

　　FALCON平台利用脂肪酸来增强全身组织和细胞类型的生物分布和细胞摄取。临床前研究显示，基于FALCON的siRNAs已证明对周围神经系统（PNS），骨骼肌，心脏，皮肤和CNS中的靶基因具有有效且持久的抑制作用。

　　此外，基于FALCON的siRNAs可以通过静脉内，皮下和鞘内给药途径递送，以相对较低的成本制造。

　　ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的RNAi治疗药物，正在被开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。ALN-APP旨在减少CNS中APP mRNA的表达，进而减少APP蛋白的合成以及所有下游细胞内和细胞外APP衍生的裂解产物，包括淀粉样蛋白β (Aβ)。该项目由Regeneron和Alnylam制药公司合作开发。

　　APP是阿尔兹海默症的主要致病源，经过α-, β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα, sAPPβ, sAPPn）。APP的增加或改变其卵裂的基因突变可导致早发性AD、早发性CAA。减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样蛋白沉积物的Aβ肽的分泌，并减少因神经元内触发神经原纤维缠结而导致阿尔茨海默病神经元功能障碍的APP酶解产物。

　　根据在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布的1期研究单次递增剂量部分的最新中期数据，结果显示：

　　常规实验室评估(血液学、血清化学、肝功能、尿液分析、凝血)以及探索性生物标志物神经丝轻链(NfL)的初步数据，未显示任何显著异常；

　　接受单剂量75mg ALN-APP治疗的患者脑脊液中可溶性APPα (sAPPα)和可溶性APPβ (sAPPβ) 均快速持续减少，最大降幅分别为84%和90%；

　　单次给药后6个月，sAPPα和sAPPβ的平均降幅分别大于55%和65%。

　　Alnylam 成立于2002 年，是一家聚焦RNAi 疗法的生物技术公司，成功研发了世界上首个RNAi 疗法药物Patisiran。截至目前，公司一共有4 款RNAi 药物上市，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran。Alnylam 攻克了核酸药物开发过程中的递送问题，核心技术壁垒GalNAc 偶联递送系统的发明克服了siRNA 的脱靶问题，为Alnylam在RNAi 领域的领先地位奠定了基础。

　　目前，Alnylam已建立肝外递送配体发现平台，布局小分子/脂类（C16进行CNS递送）、多肽（收购PeptiDrea。